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10月11日,厦门大学生命科学学院林圣彩(Sheng-Cai Lin)教授课题组在Cell Metabolism上宣布了题为“Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway”的论文,揭开了二甲双胍降血糖效果背面的机制,而且找到了该药抗癌效果有关的新线索。

二甲双胍是医治2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)广泛使用的一线药物。这一药物比其它降糖药更具临床优势,较少诱导低血糖症或体重增加的发作,一起具有反转脂肪肝,改进胰岛素敏感性以及T2D有关心血管疾病的效果。此外,研究还发现,二甲双胍可以延长线虫和小鼠的寿命。它还可以下降患者的癌症发病率。科学家们提出了一个名为TAME(Targeting Aging with Metformin)的临床试验,用于查询二甲双胍能否推迟变老有关的疾病,包含癌症、心血管疾病和老年痴呆症。

AMPK(AMP-activated protein kinase)是多种代谢路径的首要参与者。从前的研究发现,二甲双胍的疾病医治效果至少有些与致使AMPK激活有关。但是,二甲双胍激活AMPK的机制现在尚不明白,乃至是有争议的。2014年宣布的一项研究表明,二甲双胍医治增加了细胞内的AMP水平,但后来的一些研究在用二甲双胍处理的细胞系中并未检测到AMP水平的改变。

此外,从前的研究还发现,支架蛋白AXIN经过共搬运肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)到溶酶体外表,在葡萄糖饥饿(glucose starvation)诱导的AMPK激活中扮演了至关主要的人物。在这过程中,AXIN还影响了溶酶体v-ATPase-Ragulator复合物。

“老朋友”——AMPK信号通路

据厦大生科院官网新闻称,林圣彩教授课题组长时间致力于细胞信号转导的研究。在这项新研究中,他们意外发现,二甲双胍降血糖效果机制有关的信号通路,竟然是一位自己多年来研究的“老朋友”——AMPK信号通路。

在这一研究中,科学家们使用二甲双胍医治的AXIN肝脏特异性敲除(metformin-treated AXIN-liver-specific knockout)小鼠(AXINLKO),探讨了AXIN是不是是二甲双胍介导AMPK激活所需求的。

研究小组观察到,在AXINLKO小鼠的肝安排匀浆中,二甲双胍给药对p-T172-AMPK的诱导效果简直不见了。他们还在原代肝细胞中查看了AXIN在AMPK激活中的效果,成果发现,删去AXIN废除了二甲双胍处理诱导的AMPK激活。

这一研究还在HEK293T细胞中查询了v-ATPase在二甲双胍诱导的AMPK激活中的效果。成果发现,当ATP6v0c(v0c subunit of v-ATPase)被敲除后,二甲双胍无法激活AMPK。这一研究成果表明,基于AXIN的溶酶体路径是二甲双胍处理诱导AMPK激活所必需的。

有意思的是,除了激活AMPK外,该课题组还发现,二甲双胍的另一个主要功用是抑制了与细胞增殖息息有关的信号通路mTOR,而这条通路的按捺很有可能与下降患癌危险有关,然后起到“一举两得”的成效。

总结来说,这一研究证明了,二甲双胍经过AXIN/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不只激活了AMPK,还按捺了mTORC1,为理解二甲双胍可以发生很多“好处”背面的机制供给了有价值的分子见地。

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